什么是ADMET Predictor?
ADMET Predictor (簡(jiǎn)稱(chēng)AP)平臺(tái)整體可分為4個(gè)版塊,第1個(gè)版塊采用AI 算法,通過(guò)來(lái)自文獻(xiàn)和制藥企業(yè)授權(quán)的數(shù)據(jù),搭建了約175個(gè)ADMET性質(zhì)的預(yù)測(cè)模型,可預(yù)測(cè)化合物的理化和生物藥劑學(xué)性質(zhì),代謝穩(wěn)定性,代謝位點(diǎn),代謝產(chǎn)物,是否是轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物或抑制劑,毒性。第2個(gè)版塊為用戶(hù)提供簡(jiǎn)便的AI算法,您可以利用實(shí)驗(yàn)或文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)搭建定量或定性的活性QSAR, 某個(gè)性質(zhì)的QSPR模型。第3個(gè)版塊整合了Simulations Plus公司核心的胃腸道高級(jí)房室吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)ACAT和生理藥代動(dòng)力學(xué)PBPK技術(shù),可以快速、準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)化合物的體內(nèi)PK曲線(xiàn)與參數(shù)。第4個(gè)版塊為用戶(hù)提供簡(jiǎn)便的藥物設(shè)計(jì)方法,包括AI驅(qū)動(dòng)的藥物設(shè)計(jì)AIDD功能。
ADMET Predictor 目前有七大功能模塊
理化及生物藥劑學(xué)性質(zhì)預(yù)測(cè)模塊
代謝性質(zhì)及代謝產(chǎn)物預(yù)測(cè)模
轉(zhuǎn)運(yùn)體預(yù)測(cè)模塊
毒性參數(shù)預(yù)測(cè)模塊
快速預(yù)測(cè)體內(nèi)PK參數(shù)的HTPK模塊
自建模型模塊
AI驅(qū)動(dòng)的藥物設(shè)計(jì)(AIDD)模塊
ADMET Predictor 功能特點(diǎn)與優(yōu)勢(shì)
全面的ADMET/PK性質(zhì)預(yù)測(cè)模型
內(nèi)建超過(guò)175個(gè)性質(zhì)參數(shù)預(yù)測(cè)模型,覆蓋重要的理化、吸收、分布、代謝、毒性、藥代等評(píng)價(jià)參數(shù)
快速的運(yùn)算速度
便捷地搭建新的活性/性質(zhì)預(yù)測(cè)模型
業(yè)界推崇的預(yù)測(cè)精準(zhǔn)性
簡(jiǎn)便且可視化的輸入、輸出界面
提供基于結(jié)構(gòu)或性質(zhì)的搜索功能:輸入化合物的官能團(tuán)或性質(zhì)參數(shù),可快速查找結(jié)構(gòu)或性質(zhì)類(lèi)似化合物,便于批量化合物的篩選 指導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)的修飾:強(qiáng)化與結(jié)構(gòu)式繪制軟件的聯(lián)用,可對(duì)目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)式進(jìn)行修正和結(jié)果的再預(yù)測(cè) 自建模型文件的準(zhǔn)備:支持化合物結(jié)構(gòu)式的繪制及對(duì)應(yīng)試驗(yàn)數(shù)值的錄入,更加便捷地開(kāi)展自建QSPR模型 結(jié)果統(tǒng)計(jì)、展示與輸出:直接在軟件呈現(xiàn)一維至四維的圖片、進(jìn)行某個(gè)參數(shù)的熱圖顯示、Excel格式導(dǎo)出預(yù)測(cè)結(jié)果,供用戶(hù)快速理解和分析預(yù)測(cè)參數(shù)間的相互關(guān)系
ADMET Predictor在法規(guī)監(jiān)管部門(mén)的應(yīng)用
s
FDA使用ADMET Predictor開(kāi)展相關(guān)的研究工作
預(yù)測(cè)藥物的潛在毒性,為安全性評(píng)價(jià)提供參考依據(jù)
預(yù)測(cè)藥物理化性質(zhì)及生物藥劑學(xué)性質(zhì)參數(shù),指導(dǎo)藥代動(dòng)力學(xué)模擬工作;
借助軟件搭建新的性質(zhì)預(yù)測(cè)模型
與FDA共同開(kāi)發(fā)藥物毒性預(yù)測(cè)模型
FDA與Simulations Plus公司簽署五年的合作協(xié)議,為ADMET Predictor在藥物早期安全性評(píng)中提供強(qiáng)大的支持
在國(guó)內(nèi)藥檢系統(tǒng)的應(yīng)用
中檢院化藥所、安評(píng)所,超過(guò)十家省市級(jí)藥檢院/所均采用該軟件預(yù)測(cè)理化參數(shù),考察與評(píng)估雜質(zhì)毒性,搭建新的預(yù)測(cè)模型指導(dǎo)藥檢研究工作
在其他領(lǐng)域的應(yīng)用
ADMET Predictor與制藥企業(yè)的部分項(xiàng)目合作
AIDD模塊的合作
pKa模型的合作
HTPK模塊的合作
美國(guó)Simulations Plus:全球領(lǐng)先的生物模擬軟件開(kāi)發(fā)與服務(wù)商
Simulations Plus創(chuàng)立至今近三十載,為全球客戶(hù)提供用于藥物發(fā)現(xiàn)、藥物開(kāi)發(fā)、臨床研究、法規(guī)監(jiān)管申報(bào)的模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)軟件和相應(yīng)的咨詢(xún)服務(wù),涵蓋人工智能/機(jī)器學(xué)習(xí)、生理藥代動(dòng)力學(xué)、定量系統(tǒng)藥理學(xué)/毒理學(xué)、群體PK/PD建模等。
凡默谷PharmoGo:制藥領(lǐng)域模擬軟件專(zhuān)業(yè)供應(yīng)與技術(shù)服務(wù)商
凡默谷團(tuán)隊(duì)專(zhuān)注于模型引導(dǎo)的藥物研發(fā),提高中國(guó)創(chuàng)新藥與仿制藥的研發(fā)效率。
部分企業(yè)用戶(hù)
部分醫(yī)院用戶(hù)
北京協(xié)和醫(yī)院、北京醫(yī)院、北京大學(xué)第一醫(yī)院、北京大學(xué)第三醫(yī)院、中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)安貞醫(yī)院、中日友好醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、北京高博博仁醫(yī)院、上海兒童醫(yī)學(xué)中心、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)曙光醫(yī)院、上海市胸科醫(yī)院、江蘇省人民醫(yī)院 、浙江大學(xué)附屬一院 、浙江大學(xué)附屬二院、福建醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院? 、中山大學(xué)孫逸仙醫(yī)院、中南大學(xué)湘雅三院、濟(jì)南市中心醫(yī)院、蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院、吉林大學(xué)附屬第一醫(yī)院等。
法規(guī)部門(mén)
CDE、中檢院化藥所、中檢院安評(píng)所 、浙江藥檢院、湖北藥檢院、四川藥檢院 、山東藥檢院、江蘇藥檢所、甘肅藥檢院 、廣東藥檢所 、上海藥檢所 、北京藥檢所 、廈門(mén)藥檢院、內(nèi)蒙藥檢院、深圳藥檢院、廣西藥檢所、貴州藥檢所、湖南藥檢院等。
學(xué)術(shù)單位
上海藥物所、醫(yī)科院藥物所、醫(yī)科院生技所、防化研究院、中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院、國(guó)家上海新藥安全評(píng)價(jià)中心、國(guó)家成都新藥安全評(píng)價(jià)中心、深圳灣實(shí)驗(yàn)室、臺(tái)灣財(cái)團(tuán)法人生物技術(shù)中心、臺(tái)灣財(cái)團(tuán)法人生物技術(shù)中心、臺(tái)灣財(cái)團(tuán)法人醫(yī)藥工業(yè)技術(shù)發(fā)展中心、中國(guó)藥科大學(xué)、沈陽(yáng)藥科大學(xué)、北京大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)、山東大學(xué)、上海中醫(yī)藥大學(xué)、北京中醫(yī)藥大學(xué)、天津中醫(yī)藥大學(xué)、中南大學(xué)、中山大學(xué)、首都師范大學(xué)、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)、中國(guó)醫(yī)藥大學(xué)、陸軍軍醫(yī)大學(xué)、石河子大學(xué)等。
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ADMET Predictor 目前有七大功能模塊
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1
理化及生物藥劑學(xué)性質(zhì)預(yù)測(cè)模塊
2
代謝性質(zhì)及代謝產(chǎn)物預(yù)測(cè)模
3
轉(zhuǎn)運(yùn)體預(yù)測(cè)模塊
4
毒性參數(shù)預(yù)測(cè)模塊
5
快速預(yù)測(cè)體內(nèi)PK參數(shù)的HTPK模塊
6
自建模型模塊
7
AI驅(qū)動(dòng)的藥物設(shè)計(jì)(AIDD)模塊
理化及生物藥劑學(xué)性質(zhì)預(yù)測(cè)模塊
通過(guò)該模塊可預(yù)測(cè)化合物的理化、生物藥劑學(xué)、分布、清除等方面的參數(shù),指導(dǎo)開(kāi)展化合物的吸收、分布、清除等方面的性質(zhì)評(píng)價(jià)與篩選。
溶解性
化合物在親水性介質(zhì)中的溶解度
水中的溶解度;溶解度 vs. pH曲線(xiàn)
胃腸液中溶解度
模擬胃液、腸液中的溶解度
pKa
酸性、堿性或混合狀態(tài)
脂溶性
logP (中性條件下)
logD vs. pH曲線(xiàn)
滲透性
人空腸中的有效滲透率 (Peff)
MDCK細(xì)胞膜表觀(guān)滲透系數(shù)
兔子眼角膜滲透性
人皮膚滲透性
清除分類(lèi)
拓展清除分類(lèi)系統(tǒng)(ECCS分類(lèi))
代謝清除、腎臟排泄、肝臟主動(dòng)攝取清除
BCS分類(lèi)/與劑量相關(guān)的DCS分類(lèi)
人體表觀(guān)分布體積
血腦屏障透過(guò)率
提供定性預(yù)測(cè)模型 (low or high)
提供定量預(yù)測(cè)模型 (log Cbrain/Cblood)
空氣-水分配系數(shù)
(Henry’s Law Constant)
血漿蛋白游離分?jǐn)?shù)fup
(小鼠、大鼠、人)
全血-血漿藥物濃度比
(小鼠、大鼠、人)
人肝微粒體中的游離分?jǐn)?shù)
代謝性質(zhì)及代謝產(chǎn)物預(yù)測(cè)模塊
該模塊可預(yù)測(cè)化合物對(duì)CYP450、UGT、AOX和酯酶的抑制特性、為酶的底物否?代謝位點(diǎn)、代謝動(dòng)力學(xué)、代謝途徑及代謝產(chǎn)物等參數(shù):
預(yù)測(cè)的具體參數(shù)
代謝底物
是否為CYP450酶的底物:1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4共9種亞型
是否為AOX酶的底物;預(yù)測(cè)是否為UGT酶的底物:1A1, 1A3, 1A4, 1A6, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7, 2B15共9種亞型
代謝穩(wěn)定性
由CYP450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4)介導(dǎo)代謝反應(yīng)的米氏常數(shù)Km及最大反應(yīng)速率Vmax
人CYP450酶(1A2,2C9,2C19,2D6,3A4)固有清除率,小鼠、大鼠或人肝微粒體或肝細(xì)胞的固有清除率CLint
抑制作用
預(yù)測(cè)化合物是否抑制CYP450酶(1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4)
預(yù)測(cè)化合物對(duì)CYP450酶(1A2, 2A6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4)的抑制常數(shù)Ki值
代謝位點(diǎn)
預(yù)測(cè)被AOX酶和CYP450酶 (1A2,2A6,2B6,2C8,2C9,2C19,2D6,2E1,3A4)介導(dǎo)發(fā)生的代謝位點(diǎn)
代謝產(chǎn)物及代謝途徑
預(yù)測(cè)被CYP450酶(1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4)介導(dǎo)產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物、代謝分?jǐn)?shù)、相應(yīng)的代謝途徑;UGT酶(1A1,1A3,1A4,1A6,1A8,1A9,1A10,2B7,2B15共9種亞型)代謝的產(chǎn)物;AOX及酯酶代謝的產(chǎn)物
代謝產(chǎn)物與途徑預(yù)測(cè)結(jié)果示例
轉(zhuǎn)運(yùn)體預(yù)測(cè)模塊
轉(zhuǎn)運(yùn)體可以影響藥物的吸收、分布、消除等體內(nèi)過(guò)程,進(jìn)而影響藥物的有效性和安全性,在藥物間的相互作用中扮演重要角色。同時(shí),轉(zhuǎn)運(yùn)體還參與內(nèi)源性物質(zhì)的運(yùn)輸和分布。FDA,EMA,PMDA 和 NMPA 的技術(shù)指導(dǎo)原則均建議對(duì)主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與候選新藥之間的相互作用進(jìn)行全面的分析,以鑒定與已上市藥物的潛在DDI風(fēng)險(xiǎn)。
ADMET Predictor 中轉(zhuǎn)運(yùn)體預(yù)測(cè)模塊可預(yù)測(cè)化合物是否為 P-gp, BCRP, OATP1B1/3, OAT1/3, OCT1/2 等轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物或抑制劑,預(yù)測(cè)化合物被 OATP1B1/3, OAT1/3, OCT1/2 轉(zhuǎn)運(yùn)的米氏常數(shù) (Km):
P-gp :P-糖蛋白
?BCRP :乳腺癌耐藥蛋白
?BSEP : 膽鹽輸出泵
?OATP :有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽
?OAT :有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體
?OCT :有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體
轉(zhuǎn)運(yùn)體模塊預(yù)測(cè)性能展示
毒性參數(shù)預(yù)測(cè)模塊
該模塊可預(yù)測(cè)以下毒性參數(shù),為進(jìn)行早期藥物安全性評(píng)價(jià)提供幫助。
急性毒性
半數(shù)致死濃度 LD50 (動(dòng)物模型:大鼠)
致癌性
大鼠半數(shù)中毒劑量TD50
小鼠半數(shù)中毒劑量TD50
基因毒性
染色體變異
致突變:Ames試驗(yàn)(10株沙門(mén)氏菌模型+日本NIHS數(shù)據(jù)庫(kù)搭建的模型)
生殖毒性
心臟毒性預(yù)測(cè)
hERG 編碼的鉀離子通道結(jié)合力
pIC50 (定性及定量預(yù)測(cè))
肝臟不良反應(yīng)
5 種肝藥酶的綜合毒性反應(yīng)
過(guò)敏性
皮膚過(guò)敏性
呼吸過(guò)敏性
內(nèi)分泌毒性
大鼠雌激素受體毒性
大鼠雄激素受體毒性
環(huán)境毒物
半數(shù)致死濃度LC50(模型:黑頭呆魚(yú))
半數(shù)致死濃度pLC50(模型:大型溞 )
半抑制毒性濃度pIGC50(模型:梨形四膜蟲(chóng))
生物富集系數(shù)
生物降解的可能性
磷脂質(zhì)病
最大建議治療劑量
結(jié)構(gòu)敏感性分析SSA
可探索不同原子對(duì)某些毒性的貢獻(xiàn),綠色代表這些結(jié)構(gòu)會(huì)增大該毒性參數(shù)的數(shù)值
快速預(yù)測(cè)體內(nèi)PK參數(shù)的HTPK模塊
ADMET Predictor軟件的該模塊可預(yù)測(cè)化合物靜脈或口服不同劑量給藥后,在小鼠、大鼠或人體內(nèi)的吸收百分?jǐn)?shù)、生物利用度;以及小鼠、大鼠或人單次、多次靜注或口服給藥后進(jìn)入體內(nèi)血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)和主要的PK參數(shù)(如Cmax,Tmax, AUC,T1/2,肝臟清除率(L/h),腎臟清除率(L/h)和分布體積Vd (L/kg) );參數(shù)敏感性分析溶解度和滲透性對(duì)吸收百分?jǐn)?shù)的影響;還可設(shè)定血漿中的目標(biāo)穩(wěn)定濃度,預(yù)測(cè)所需的給藥劑量。
該模型結(jié)合了ACAT模型和房室模型,可更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)化合物的吸收百分?jǐn)?shù)、生物利用度、劑量和PK曲線(xiàn)
預(yù)測(cè)口服吸收與生物利用度用到了以下兩部分的參數(shù)
通過(guò)結(jié)構(gòu)式預(yù)測(cè)或?qū)嶒?yàn)測(cè)定的數(shù)據(jù)得到化合物的理化性質(zhì)、分布與代謝相關(guān)參數(shù);
軟件內(nèi)嵌的小鼠、大鼠或人體的胃腸道高級(jí)房室吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)模型(ACAT),該模型整合了胃到結(jié)腸各腸段的生理參數(shù),如體積、長(zhǎng)度、半徑、膽酸鹽濃度、pH、轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間等參數(shù)。
可采用軟件預(yù)測(cè)的參數(shù),也可輸入試驗(yàn)得到的數(shù)據(jù)
HTPK模擬結(jié)果
單個(gè)化合物不同給藥劑量下的藥時(shí)曲線(xiàn)預(yù)測(cè)結(jié)果
多個(gè)化合物預(yù)測(cè)的藥時(shí)曲線(xiàn)及PK參數(shù)對(duì)比圖
化合物的溶解度和滲透性對(duì)PK影響的敏感性分析
HTPK模塊的部分預(yù)測(cè)參數(shù)
自建模型模塊
通過(guò)該模塊,可利用實(shí)驗(yàn)室或文獻(xiàn)的化合物數(shù)據(jù)搭建新的活性、性質(zhì)等QSAR/QSPR預(yù)測(cè)模型。
目前人工智能的機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域,人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)ANN與支持向量機(jī)SVM是最主流的算法;ADMET Predictor自建模型模塊也采用了人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),支持向量機(jī);除此之外,還提供了偏最小二乘法PLS、多重線(xiàn)性回歸MLR的建模方法。您可根據(jù)自己的化合物選擇合適的建模方法,快速地搭建新的預(yù)測(cè)模型,并保存作為新的預(yù)測(cè)模型。
模型搭建與訓(xùn)練的流程
用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)ANNE搭建QSPR模型
篩選出TOP 33個(gè)的模型,并自動(dòng)提示哪個(gè)為最優(yōu)模型,點(diǎn)擊模型可查看并進(jìn)行參數(shù)調(diào)整
AI驅(qū)動(dòng)的藥物設(shè)計(jì)(AIDD)模塊
AIDD模塊是面對(duì)藥物化學(xué)人員,藥物設(shè)計(jì)人員的多目標(biāo)優(yōu)化和自動(dòng)迭代的化合物優(yōu)化工具,用戶(hù)可從一個(gè)化合物(種子)的結(jié)構(gòu)式出發(fā),通過(guò)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換規(guī)則生成批量化合物,設(shè)置多目標(biāo)的性質(zhì)評(píng)估,系統(tǒng)將自動(dòng)通過(guò)帕累托最優(yōu)(Pareto-optimal),挑選出綜合性質(zhì)最好的N個(gè)化合物,接著系統(tǒng)將自動(dòng)將這N個(gè)化合物作為種子,自動(dòng)迭代生成符合預(yù)期的批量化合物。與其他模塊聯(lián)用可評(píng)估和篩選出符合ADMET性質(zhì),生物利用度等目標(biāo)的化合物??梢詼p少?gòu)念^設(shè)計(jì)算法經(jīng)常遇到有問(wèn)題化合物的發(fā)生概率。
AIDD工作流程
AIDD助您實(shí)現(xiàn):化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣,性質(zhì)符合預(yù)期,操作簡(jiǎn)便快速
結(jié)構(gòu)多樣性
采用結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換規(guī)則,經(jīng)過(guò)多次迭代,產(chǎn)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)將呈現(xiàn)多樣性;迭代中設(shè)置化合物產(chǎn)生子代的權(quán)重,確保未產(chǎn)生子代的化合物優(yōu)先產(chǎn)生后代
限定母核
在化合物優(yōu)化時(shí),可通過(guò)限定骨架結(jié)構(gòu),保留母核
整合一流的ADMET性質(zhì)評(píng)估
與ADMET Predictor其他模塊聯(lián)用,可同時(shí)評(píng)估多個(gè)ADMET性質(zhì)
罰分規(guī)則
軟件認(rèn)為預(yù)測(cè)結(jié)果超出預(yù)測(cè)方位的化合物具有不確定性,將進(jìn)行罰分,從而減少有問(wèn)題化合物產(chǎn)生的概率
帕累托最優(yōu)尋找
通過(guò)帕累托最優(yōu)(Pareto-optimal),找到綜合性質(zhì)最優(yōu)的一批化合物
多線(xiàn)程運(yùn)算
AIDD在8核筆記本電腦上,1天可生成并評(píng)估500萬(wàn)個(gè)化合物,從而實(shí)現(xiàn)最大化地產(chǎn)生可能的化合物結(jié)構(gòu)
結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換規(guī)則
帕累托Pareto最優(yōu)尋找(多層)
此外該模塊還為藥物化學(xué)人員提供了更多的化合物設(shè)計(jì)功能(如片段替換、取代基組合繁殖、基于化學(xué)反應(yīng)、結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換等),通過(guò)操作簡(jiǎn)易的方法可快速設(shè)計(jì)出批量新化合物;并通過(guò)配套的ADMET/PK性質(zhì)預(yù)測(cè),篩選出性質(zhì)較理想的化合物,從而提高藥物發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化的成功率。
采用結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換規(guī)則,對(duì)化合物進(jìn)行電子等排體等結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換
軟件自帶150種結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換規(guī)則,可編輯、添加新的規(guī)則
? 改變官能團(tuán)
? 連接鏈中插入新原子
? 對(duì)連接鏈進(jìn)行刪除
? 增加鍵級(jí)
? 降低鍵級(jí)
? 產(chǎn)生新的環(huán)
? 增加環(huán)的大小
? 減少環(huán)的大小
基于化學(xué)反應(yīng),產(chǎn)生新的化合物
3D 相似性篩選
結(jié)合3D 形狀和藥效團(tuán)特征相似性的新型虛擬篩選工具
為目標(biāo)化合物查找一個(gè)或多個(gè)相似的3D參考構(gòu)象
3D相似性通常是采用內(nèi)部或商業(yè)出售的化合物的3D構(gòu)象大型數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行篩選
在數(shù)據(jù)庫(kù)中篩查到的高度相似的化合物可能具有潛在活性,可優(yōu)先開(kāi)展活性測(cè)試
ADMET Predictor的可視化及篩選等功能(所有模塊都有該功能)
提供化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化指導(dǎo)功能(DSA),為化合物的結(jié)構(gòu)改造提供指導(dǎo)
直觀(guān)的數(shù)據(jù)可視化分析界面
相關(guān)性分析
對(duì)實(shí)驗(yàn)值與預(yù)測(cè)值進(jìn)行相關(guān)性分析,以評(píng)估預(yù)測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性;或?qū)θ我鈨蓞?shù)進(jìn)行相關(guān)性分析
3D/4D顯示
便于對(duì)批量化合物數(shù)據(jù)進(jìn)行深度挖掘與分析(可對(duì)三個(gè)參數(shù)或四個(gè)參數(shù)進(jìn)行相互關(guān)系分析)
官能團(tuán)顯示
便于用戶(hù)更加快捷查找同類(lèi)官能團(tuán)或結(jié)構(gòu)類(lèi)似化合物
星繪顯示
整合化合物的多個(gè)預(yù)測(cè)參數(shù),更加直觀(guān)、明了考察化合物的成藥性
結(jié)構(gòu)敏感性分析(SSA)
顯示結(jié)構(gòu)式中哪些原子對(duì)該預(yù)測(cè)參數(shù)有正向貢獻(xiàn)
熱圖顯示
對(duì)批量化合物的某一參數(shù)進(jìn)行標(biāo)示、排序便于用戶(hù)快捷查看參數(shù)分布情況
化合物成藥性ADMET-RISK打分規(guī)則
軟件根據(jù)世界藥物索引(WDI)的藥物性質(zhì),統(tǒng)計(jì)并創(chuàng)建了ADMET_Risk的成藥性評(píng)分規(guī)則。
用戶(hù)可對(duì)打分規(guī)則自定義,創(chuàng)建適合自身化合物的評(píng)分規(guī)則。
自動(dòng)尋找懸崖分子對(duì)(結(jié)構(gòu)相近,性質(zhì)差別大)
采用“組合化學(xué)逆合成分析程序RECAP”產(chǎn)生結(jié)構(gòu)片段,用于骨架躍遷或R取代基優(yōu)化
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重點(diǎn)文獻(xiàn)推薦
1.【軟件基本介紹】:詳細(xì)講述ADMETPredictor軟件如何構(gòu)建ADMET模型、軟件操作及相關(guān)應(yīng)用
JayeetaGhosh, Michael S. Lawless, Marvin Waldman, Vijay Gombar, Robert Fraczkiewicz.Modeling ADMET. Chapter 4, pp63-83
【摘要】:藥物發(fā)現(xiàn)與開(kāi)發(fā)高投入、周期長(zhǎng)的高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目,在過(guò)去幾十年里,計(jì)算機(jī)輔助工具以及計(jì)算機(jī)虛擬預(yù)測(cè)insilico模型已被引入到藥物發(fā)現(xiàn)階段,用于預(yù)測(cè)化合物的ADMET (吸收、分布、代謝、排泄和毒性)性質(zhì)特征,從而極大程度上避免藥物研發(fā)后期由于代謝性質(zhì)差和毒副作用大的失敗風(fēng)險(xiǎn)?,F(xiàn)在,研究人員已經(jīng)廣泛認(rèn)識(shí)到應(yīng)在藥物發(fā)現(xiàn)階段盡早熟知化合物的ADMET性質(zhì)及可能存在的問(wèn)題。在本書(shū)中,作者詳細(xì)描述了商業(yè)軟件程序ADMETPredictor? 7.2 (ADMET Predictor v7.2. Simulations Plus, Inc., Lancaster, CA,USA)是如何構(gòu)建ADMET模型以及如何采用建立好的模型預(yù)測(cè)化合物的ADMET性質(zhì)參數(shù)。全章節(jié)分為背景、材料、方法三個(gè)部分,詳細(xì)介紹了ADMETPredictor如何搭建內(nèi)建模型、如何搭建用戶(hù)自己的模型以及軟件的基本操作和應(yīng)用等內(nèi)容。
2.【自建模型的應(yīng)用】:大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)-色譜保留時(shí)間的模型搭建,用于有關(guān)物質(zhì)分析方法的評(píng)價(jià)與新雜質(zhì)的色譜行為的預(yù)測(cè)
XiaZhanga, Jin Lia, Chen Wanga, Danqing Songb, Changqin Hua. J Pharm Biomed Anal.2017 Oct 25; 145: 262-272.
【摘要】:大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)是一種多組分的藥物,建立一個(gè)良好靈敏度和高選擇性的分析方法進(jìn)行雜質(zhì)控制一直是較大的挑戰(zhàn)。文章建立了三種獨(dú)立、靈敏、準(zhǔn)確的液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用(LC-MS)方法以檢測(cè)商業(yè)產(chǎn)品中的16環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)化合物(交沙霉素、交沙霉素丙酸酯、麥迪霉素醋酸酯)及其相關(guān)物質(zhì)。
3.【生物藥物學(xué)參數(shù)預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性】:評(píng)估了不同軟件對(duì)藥物生物藥劑學(xué)參數(shù)的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性,發(fā)現(xiàn)ADMETPredictor對(duì)pKa預(yù)測(cè)最為準(zhǔn)確
4.【法規(guī)部門(mén)軟件應(yīng)用】:EPA采用軟件評(píng)估對(duì)雌激素代謝產(chǎn)物的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性
Prediction of Estrogenic Bioactivity of EnvironmentalChemical Metabolites
CarolineL. Pinto, Kamel Mansouri, Richard Judson, Patience Browne. Chem Res Toxicol.2016 Sep 19; 29(9): 1410-27.
5.【毒性參數(shù)預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性評(píng)估】:評(píng)估不同軟件對(duì)化合物毒性預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性
CappelliCI, Cassano A, Golbamaki A, Moggio Y, Lombardo A, Colafranceschi M, BenfenatiE. SAR QSAR Environ Res. 2015 Dec;26(12):977-999.
6.【成藥性評(píng)估】:通過(guò)對(duì)化合物ADMET性質(zhì)參數(shù)和風(fēng)險(xiǎn)risk預(yù)測(cè),評(píng)估與篩選化合物
ShuangCao, Ruiyuan Cao, Xialing Liu, Xiang Luo, Wu Zhong. Molecules. 2016 Jul 2;21(7).
7.【ADME應(yīng)用案例】:評(píng)估高通量篩選中影響化合物清除率與暴露的不確定因素
Evaluating the Impact of Uncertainties in Clearance andExposure When Prioritizing Chemicals Screened in High-Throughput AssaysEnvironSci Technol. 2016 Jun 7;50(11):5961-71.
【摘要】:毒性測(cè)試模式逐漸引入到高通量篩選方法中,以快速篩選成千上萬(wàn)的化合物。在高通量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中一般依次選用體外篩選實(shí)驗(yàn)、計(jì)算機(jī)虛擬預(yù)測(cè)insilico方法預(yù)測(cè)體內(nèi)暴露濃度與藥代動(dòng)力學(xué)PK行為的關(guān)系。
對(duì)預(yù)測(cè)的體內(nèi)暴露或者PK行為的潛在不確定將顯著影響化合物的往后發(fā)展的順序,雖然這些影響因素暫時(shí)還未知。本研究中,建立了一套獨(dú)立評(píng)估化合物優(yōu)選順序的整體框架,整合吸收劑量、PK性質(zhì)、體外劑量-效應(yīng)數(shù)據(jù)到PK/PD模型中。
將文獻(xiàn)報(bào)道里預(yù)測(cè)的清除速率和吸收劑量數(shù)值整合到PK/PD模型中,進(jìn)一步評(píng)估對(duì)化合物優(yōu)選順序的不確定影響因素。與文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)值相比,采用預(yù)測(cè)的吸收劑量會(huì)比預(yù)測(cè)的清除速率數(shù)值具有更大的誤差。最后,對(duì)可能影響不確定毒理活性的預(yù)測(cè)參數(shù)設(shè)置了可能的變化范圍,并在模型中進(jìn)行了參數(shù)敏感性的分析,以尋找潛在的原因。
8.【溶解度預(yù)測(cè)的比較】:化合物水中溶解度的計(jì)算預(yù)測(cè)
In silico prediction of aqueous solubility.
Dearden JC. (2006) Expert Opin. Drug Discov. 1:31-52
【摘要】:本文對(duì)化合物的水溶解度及其影響因素進(jìn)行了簡(jiǎn)要概述,并簡(jiǎn)短介紹了定量結(jié)構(gòu)-性質(zhì)關(guān)系。
匯總了1990年以前關(guān)于水溶性預(yù)測(cè)的工作,并對(duì)1990年以后的大多數(shù)水溶性計(jì)算預(yù)測(cè)方法進(jìn)行了詳細(xì)介紹和深入討論。1990年以后的水溶性計(jì)算預(yù)測(cè)方法開(kāi)始使用具有多樣性的訓(xùn)練集。
本文用21個(gè)藥物和殺蟲(chóng)劑組成的測(cè)試集對(duì)這些研究中提及的水溶解度預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性進(jìn)行了驗(yàn)證。最后,我們用122個(gè)水溶解度已知的藥物分子,對(duì)15款商業(yè)化軟件的水溶解度預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性進(jìn)行了評(píng)測(cè)。
9.【LogP預(yù)測(cè)的比較】:分子親脂性的計(jì)算:主流Log P預(yù)測(cè)方法并用超過(guò)96,000個(gè)化合物對(duì)這些方法進(jìn)行比較研究
Calculation of molecular lipophilicity: State-of-the-art and comparison of log P methods on more than 96,000 compounds.
Mannhold R, Poda GI, Ostermann C, Tetko IV. (2008) J. Pharm. Sci. 98(3):861-93
【摘要】:Log P的預(yù)測(cè)方法可以分為兩大類(lèi):一是基于結(jié)構(gòu),一是基于性質(zhì)。我們首先回顧這兩大類(lèi)方法的最新研究進(jìn)展。
然后,我們用一個(gè)公開(kāi)數(shù)據(jù)集(N=226)和兩個(gè)分別來(lái)自Nycomed(N=882)和Pfizer(N=95809)的內(nèi)部數(shù)據(jù)集對(duì)這兩大類(lèi)預(yù)測(cè)方法中的代表性方法的預(yù)測(cè)能力進(jìn)行了比較。用公開(kāi)數(shù)據(jù)集比較了30種預(yù)測(cè)方法,用工業(yè)數(shù)據(jù)集比較了18中預(yù)測(cè)方法。所有模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性隨著非氫原子數(shù)目的增加而降低。算術(shù)平均模型(AAM)被用來(lái)作為比較的基準(zhǔn)模型。如果模型的均方根誤差(RSME)大于AAM的均方根誤差,那么此方法是不可接受的。
對(duì)于公開(kāi)數(shù)據(jù)集,大多數(shù)方法都能給出比較合理的結(jié)果;但是,對(duì)于內(nèi)部數(shù)據(jù)集,只有七個(gè)方法能夠同時(shí)對(duì)Nycomed和Pfizer的化合物進(jìn)行成功預(yù)測(cè)。我們提出了一種基于碳原子(NC)和雜原子數(shù)目(NHET)的簡(jiǎn)單log P計(jì)算公式:log P = 1.46(±0.02)+ 0.11(±0.001)NC- 0.11(±0.001)NHET。該計(jì)算方法的表現(xiàn)優(yōu)于大多數(shù)本研究中所涉及的方法。最后,本文對(duì)影響的log P預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性的因素進(jìn)行了闡述和討論。
10.【成藥性篩選】:利用生物電子等排原理設(shè)計(jì)新的monastrol衍生物,并利用計(jì)算得到的性質(zhì)參數(shù)進(jìn)行ADMET性質(zhì)預(yù)測(cè)
Bioisosteric approach in designing new monastrol derivatives: An investigation on their ADMET prediction using in silico derived parameters.
Hassan SF, Rashid U, Ansari FL, Ul-Haq Z. (2013) J Mol Graph Model. 45C:202-210
【摘要】:為了提供更安全、更有效的藥物,藥物化學(xué)家面臨的挑戰(zhàn)正變得越來(lái)越大。如何在各類(lèi)藥性質(zhì)如溶解度、滲透性、代謝穩(wěn)定性、藥效和毒性之間取得恰當(dāng)平衡,是在潛在候選藥物的優(yōu)化過(guò)程最具挑戰(zhàn)性的問(wèn)題之一。
難溶和滲透性差的化合物會(huì)導(dǎo)致酶實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生錯(cuò)誤的生物學(xué)數(shù)據(jù)和不可靠的SAR結(jié)果。Monastrol是第一個(gè)報(bào)道的有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白Eg5 小分子抑制劑;但由于其抑制活性弱、類(lèi)藥性差,從而阻礙了其進(jìn)一步的發(fā)展。
本研究,首先,利用生物電子等排方法,得到monastrol C-5羰基被硫代羰基替換后的衍生物。接著,用計(jì)算軟件ADMET Predictor軟件對(duì)其進(jìn)行更進(jìn)一步的類(lèi)藥性?xún)?yōu)化。雖然只是微小的結(jié)構(gòu)改造,但是新化合物的人空腸有效滲透率(PEFF)和Madin-Darby犬腎細(xì)胞(MDCK)滲透性都有很大改善。此外,monastrol C-5硫代類(lèi)似物(命名Special-2)在口服給藥的情況下也是安全的。
Special-2無(wú)磷脂沉積毒性,血清谷氨酸草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶( SGOT )水平?jīng)]有提高,并且無(wú)潛在心臟毒性。最后,分子對(duì)接方法被用來(lái)研究這些化合物的結(jié)合模式。對(duì)接研究表明,設(shè)計(jì)的化合物對(duì)于KSP具有高親和力。因此,ADMET性質(zhì)預(yù)測(cè)和分子對(duì)接方法的組合應(yīng)用,可以用來(lái)提高預(yù)測(cè)的成功率并能成為設(shè)計(jì)KSP抑制劑的有效手段之一。
11.【ADME預(yù)測(cè)案例】:通過(guò)理化參數(shù)來(lái)對(duì)藥物的主要清除途徑進(jìn)行分類(lèi)
In Silico Classification of Major Clearance Pathways of Drugs with Their Physiochemical Parameters
Kusama M, Toshimoto K, Maeda K, Hirai Y, Imai S, Chiba K, Akiyama Y, Sugiyama Y. (2010) Drug Metab Dispos. 38, 1362-1370
【摘要】:藥物主要清除途徑的預(yù)測(cè),對(duì)于了解其臨床使用上的藥代動(dòng)力學(xué)特性非常重要,如藥物-藥物相互作用及遺傳多態(tài)性等,并影響其藥理/毒理作用。本研究建立了一個(gè)計(jì)算分類(lèi)方法來(lái)預(yù)測(cè)藥物的主要清除途徑。
此方法僅需要四個(gè)理化參數(shù):電荷、分子量(MW)、親脂性(log D) 和血漿蛋白非結(jié)合率(fup)。無(wú)需做任何實(shí)驗(yàn),只需藥物的分子結(jié)構(gòu),就可計(jì)算得到這四個(gè)參數(shù)。訓(xùn)練集包含141已上市藥物,其主要清除途徑包括CYP3A4、CYP2C9和CYP2D6,OATPs肝攝取,或以原型經(jīng)腎臟排泄。根據(jù)電荷進(jìn)行分組后,每個(gè)藥物都被繪制在由分子量、log D和fup構(gòu)成的三維空間中。
然后,代表各清除途徑的矩形框根據(jù)數(shù)學(xué)標(biāo)準(zhǔn):最小體積,最大F值(正確率和召回率的調(diào)好平均數(shù)),進(jìn)行繪制。通過(guò)兩種方法進(jìn)行驗(yàn)證:離一法和新數(shù)據(jù)集,發(fā)現(xiàn)其具有88%的預(yù)測(cè)精度。如果能夠在此模型的基礎(chǔ)上進(jìn)一步修改,朝多個(gè)清除路徑和/或其它途徑方向發(fā)展的話(huà)。這不僅可以有助于工業(yè)科學(xué)家在藥物開(kāi)發(fā)的早期階段進(jìn)行決斷,從而選擇具有最佳藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的候選化合物。而且對(duì)于監(jiān)管機(jī)構(gòu)在評(píng)估新的藥物并給予合理的藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)管要求的時(shí)候也是非常有用的。
12.【自建模型應(yīng)用】:藥物誘導(dǎo)磷脂質(zhì)病預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建
In silico modeling to predict drug-induced phospholipidosis
Choi SS, Kim JS, Valerio Jr. LG, Sadrieh N. (2013) Toxicol. Appl. Pharmacol. 269(2):195-204
【摘要】:藥物誘導(dǎo)的磷脂質(zhì)?。―IPL)通常表現(xiàn)在藥物開(kāi)發(fā)的臨床前階段,對(duì)藥物開(kāi)發(fā)和安全監(jiān)管審查過(guò)程具有重要影響。能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生DIPL藥物的一個(gè)主要特性是具有兩親性陽(yáng)離子結(jié)構(gòu)。這為基于結(jié)構(gòu)的解釋提供了證據(jù),并為分析具有DIPL藥物的性質(zhì)和結(jié)構(gòu)提供了機(jī)會(huì)。
雖然,美國(guó)FDA的工作表明機(jī)器學(xué)習(xí)方法構(gòu)建的DIPL定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)預(yù)測(cè)模型可以成功應(yīng)用于大多數(shù)藥物;但是對(duì)一些藥物仍不能給出準(zhǔn)確預(yù)測(cè)。在本研究中,結(jié)合FDA最新的磷脂質(zhì)病數(shù)據(jù)庫(kù),我們開(kāi)發(fā)了一種新的算法和預(yù)測(cè)技術(shù)。經(jīng)過(guò)驗(yàn)證,發(fā)現(xiàn)它是對(duì)FDA的QSAR預(yù)測(cè)模型的一個(gè)很好補(bǔ)充。特別是,對(duì)于具有高可信度的數(shù)據(jù)能夠表現(xiàn)出非常好的性能。
我們建立的DIPL預(yù)測(cè)模型在嚴(yán)格的外部驗(yàn)證測(cè)試中表現(xiàn)出80到81%的一致性。并且,該預(yù)測(cè)模型具有高靈敏度和高特異性;在大多數(shù)情況下,這兩者都高于≥80%。也就是,此模型同時(shí)具有很高的陰性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)能力。因此,此模型可用于預(yù)測(cè)新的藥物是否具有誘導(dǎo)DIPL的性質(zhì),以進(jìn)行篩選。
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導(dǎo) 讀
凡默谷技術(shù)部精取了近年來(lái)ADMET Perdictor在不同領(lǐng)域的應(yīng)用文章,共6類(lèi)。
分別為:ADMET Predictor在藥化、天然藥化、CADD的應(yīng)用;采用ADMET Predictor預(yù)測(cè)吸收與代謝性質(zhì)的應(yīng)用;采用ADMET Predictor預(yù)測(cè)化合物毒性的應(yīng)用;ADMET Predictor在環(huán)境、食品安全等領(lǐng)域的應(yīng)用;ADMET Predictor在預(yù)測(cè)資源或模型開(kāi)發(fā)的應(yīng)用及中國(guó)用戶(hù)采用ADMET Predictor發(fā)表的應(yīng)用文章。
希望對(duì)您的業(yè)務(wù)或?qū)I(yè)學(xué)習(xí)有所幫助。內(nèi)容如下:
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采用ADMET Predictor預(yù)測(cè)吸收與代謝性質(zhì)的應(yīng)用文章匯總 (2016-2020)
ADMET Predictor在環(huán)境、食品安全等領(lǐng)域的應(yīng)用文章匯總 (2016-2020)
ADMET Predictor在預(yù)測(cè)資源或模型開(kāi)發(fā)的應(yīng)用文章匯總(2016-2020)
中國(guó)用戶(hù)采用ADMET Predictor發(fā)表的應(yīng)用文章匯總 (2016-2020)
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【視頻】羅氏制藥案例分享:在小分子藥物開(kāi)發(fā)早期階段,采用HTPK模擬技術(shù)評(píng)估PK性質(zhì)(英文)
【視頻】如何使用ADMET Predictor V10.0進(jìn)行化合物的設(shè)計(jì)、優(yōu)化和篩選
【視頻】化合物設(shè)計(jì)與結(jié)構(gòu)分析軟件Medchem studio簡(jiǎn)介與應(yīng)用
【視頻】采用AI驅(qū)動(dòng)的藥物設(shè)計(jì)(AIDD),加速化合物設(shè)計(jì)與ADMET篩選(英文)
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